Prawidłowy rozwój kości zależy od poliadenylacji cytoplazmatycznej przeprowadzanej przez TENT5A

W ostatnim numerze czasopisma Cell Reports ukazał się artykuł opisujący mechanizm posttranskrypcyjnej modyfikacji matrycowego RNA kodującego kolagen, którego brak prowadzi do wrodzonej łamliwości kości. Jego autorami są naukowcy z Laboratorium Biologii RNA MIBMiK wraz ze współpracownikami z ośrodków naukowych w Polsce oraz w Czechach.

Kolagen jest najpowszechniej występującym białkiem w ludzkim organizmie, stanowi około 30% wszystkich białek. Istnieje kilkanaście typów tego białka strukturalnego, a nieprawidłowości w syntezie kolagenu objawiają się występowaniem rozmaitych chorób dotykających między innymi kości, skóry, mięśni czy naczyń krwionośnych.

obraz mikroskopowy

Kolagen typu I występuje przede wszystkim w kościach, ścięgnach i skórze. Mutacje w genach kodujących kolagen lub białek biorących udział w jego syntezie są przyczyną rzadkiej, lecz bardzo poważnej choroby układu kostnego – wrodzonej łamliwości kości (ang. Osteogenesis imperfecta). Pacjenci cierpiący na tę chorobę mają kości bardzo wrażliwe na złamania, do których dochodzi po minimalnym urazie lub, w najpoważniejszych przypadkach, nawet bez urazu. Wrodzona łamliwość kości jest nieuleczalna, stosuje się jedynie leczenie objawowe, które u niektórych pacjentów pozwala zmniejszyć częstość złamań.

Synteza kolagenu jest bardzo skomplikowanym procesem, w którym uczestniczy szereg białek pomocniczych. Gdy proces działa prawidłowo, powstają długie, bardzo odporne mechanicznie włókna kolagenowe. Większość pacjentów z wrodzoną łamliwością kości ma mutację w genach kodujących kolagen – Col1a1 lub Col1a2. Mutacje te powodują, że kolagen nie jest produkowany w wystarczającej ilości lub jest złej jakości. W ostatnich latach zidentyfikowano szereg mutacji w genach kodujących białka niezbędne do syntezy kolagenu, które również powodują wystąpienie różnych form wrodzonej łamliwości kości. Jednym z tych genów jest Tent5a, gen należących do rodziny enzymów dodających ogony poli(A) na terenie cytoplazmy, będący w centrum zainteresowań laboratorium profesora Andrzeja Dziembowskiego.

W prezentowanej pracy przy użyciu modeli mysich i nowoczesnych technik obrazowania oraz biologii molekularnej udowodniono, że aktywność białka TENT5A jest niezbędna dla prawidłowej budowy kości. TENT5A jest wyrażany w komórkach kościotwórczych – osteoblastach oraz ich dojrzałej formie – osteocytach. Enzym ten działa na terenie cytoplazmy i wydłuża ogony poli(A) mRNA kodujących kolagen oraz Sparc i SerpinF1, biorących udział w dalszych etapach syntezy kolagenu. W tym przypadku, jeśli ogony poli(A) mRNA nie zostaną wydłużone, poziom białek kodowanych przez nich jest bardzo niski. W konsekwencji, kolagen jest produkowany w zbyt małych ilościach, a jego jakość jest zła: włókna są cieńsze niż powinny oraz łatwo ulegają degradacji. Na poziomie organizmu powoduje to, że kości są kruche i łamliwe.

Podsumowując: opisano patomechanizm powstania wrodzonej łamliwości kości, co pozwoli to na lepszą diagnostykę molekularną pacjentów, a w przyszłości może pozwolić na opracowanie nowych podejść terapeutycznych.

Olga Gewartowska, Goretti Aranaz Novaliches, Paweł S. Krawczyk, Seweryn Mroczek, Monika Kusio-Kobiałka, Bartosz Tarkowski, Frantisek Spoutil, Oldrich Benada, Olga Kofroňová, Piotr Szwedziak, Dominik Cysewski, Jakub Gruchota, Marcin Szpila, Aleksander Chlebowski, Radislav Sedlacek, Jan Prochazka, Andrzej Dziembowski. Cytoplasmic polyadenylation by TENT5A is required for proper bone formation. Cell Reports, 2021; doi: 10.1016/j.celrep.2021.109015

Pełna treść artykułu: Cytoplasmic polyadenylation by TENT5A is required for proper bone formation

grafika z tekstem: Prawidłowy rozwój kości zależy od poliadenylacji cytoplazmatycznej przeprowadzanej przez TENT5A;  artykuł opublikowany w czasopiśmie Cell Reports