Naukowcy z MIBMiK odkryli wewnątrzkomórkowy mechanizm potrzebny do pozyskiwania składników odżywczych z degradacji lizosomalnej

 

Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK odkryli rolę kompleksu białkowego ESCRT-I w dostarczaniu do lizosomów ładunku przeznaczonego do degradacji pochodzącego z różnych źródeł, w tym także z błony lizosomalnej. W konsekwencji, niedobór kompleksu ESCRT-I powoduje niewłaściwe zaopatrzenie komórek w składniki odżywcze pochodzące z lizosomalnej degradacji, co nazwano „niedoborem lizosomalnych składników odżywczych”. To z kolei prowadziło do homeostatycznej odpowiedzi, obejmującej aktywację czynników transkrypcyjnych TFEB/TFE3, w wyniku zahamowania ścieżki sygnałowej Rag-mTORC1.

W komórkach eukariotycznych lizosomy odgrywają kluczową role w degradacji ładunku dostarczanego na drodze endocytozy i autofagii, aby zaopatrzyć komórki w niezbędne składniki odżywcze. W ostatnim czasie organelle te przykuły uwagę świata nauki, gdyż terapia celująca w ich funkcje wydaje się być obiecującą strategią w leczenia raka. W najnowszej pracy opublikowanej na łamach czasopisma „Life Science Alliance”, Marta Wróbel, Jarosław Cendrowski i Marta Miączyńska ze współpracownikami z MIBMiK odkryli, iż białka kompleksu ESCRT-I, uprzednio znane z ich roli w procesach endocytozy i autofagii, dodatkowo biorą udział w utrzymaniu homeostazy lizosomalnej. Badania przeprowadzone zostały we współpracy z naukowcami z Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Badania zespołu prof. M. Miączyńskiej od lat koncentrują się na poznawaniu mechanizmów endocytozy w warunkach fizjologicznych i patologicznych, w tym także funkcji białek kompleksów ESCRT (ang. Endosomal Sorting Complex Required for Transport) w transporcie endolizosomalnym. Transport ten umożliwia dostarczanie do lizosomów białek błonowych i cząsteczek egzogennych pobranych na drodze endocytozy. W swojej najnowszej pracy, naukowcy z tego zespołu opisali jak utrata kluczowych komponentów kompleksu ESCRT-I, mianowicie białek Tsg101 oraz Vps28, wpływa na morfologię i funkcję lizosomów, a także procesy sygnalizacji wewnątrzkomórkowej indukowanej z lizosomów. Badacze odkryli, iż brak podjednostek ESCRT-I prowadzi do powiększenia struktur lizosomalnych w wyniku zahamowanej degradacji lizosomalnych białek błonowych z powierzchni lizosomów, a także zaburzeń w transporcie cholesterolu w obrębie ścieżki endolizosomalnej. Wykorzystując technologię sekwencjonowania RNA, naukowcy odkryli, że niedobór białek ESCRT-I aktywuje odpowiedź transkrypcyjną by przeciwdziałać niedoborom składników odżywczych pochodzących z degradacji lizosomalnej. Odpowiedź ta obejmuje zwiększoną ekspresję genów odpowiedzialnych za syntezę cholesterolu oraz biogenezę lizosomów. Część tej odpowiedzi transkrypcyjnej wynika z aktywacji czynników transkrypcyjnych TFEB/TFE3, która zachodzi przez zahamowanie zależnej od GTPazy Rag ścieżki mTORC1, uznawanej za wyznacznik zaburzonego dostarczania składników odżywczych z lizosomów.

Odkrycia zespołu stanowią ważny element dalszych badań nad wykorzystaniem terapii ukierunkowanej na funkcje lizosomów w walce z nowotworami.

Artykuł dostępny pod linkiem

Wróbel M, Cendrowski J, Szymańska E, Grębowicz-Maciukiewicz M, Budick-Harmelin N, Macias M, Szybińska A, Mazur M, Kolmus K, Goryca K, Dąbrowska M, Paziewska A, Mikula M, Miączyńska M. ESCRT-I fuels lysosomal degradation to restrict TFEB/TFE3 signaling via the Rag-mTORC1 pathway. Life Sci Alliance 5(7):e202101239

Streszczenie w formie wideo 

Obraz1

Model odpowiedzi komórki na niedobór składników odżywczych pochodzących z degradacji lizosomalnej (ang. lysosomal nutrient starvation).

Lewy panel, prawidłowa aktywność kompleksu ESCRT-I pozwala na dostarczanie ładunku do lizosomów (pozyskiwanego na drodze endocytozy, autofagii oraz degradacji lizosomalnych białek błonowych) i dostarczenie komórce składników odżywczych.

Prawy panel, niedobór kompleksu ESCRT-I prowadzi do zahamowania degradacji lizosomalnych białek błonowych co prowadzi do powiększenia struktur lizosomalnych. Ponadto, zaburzony transport ładunku do lizosomów skutkuje powstaniem niedoborów składników odżywczych pochodzących z lizosomów (ang. lysosomal nutrient starvation). Przejawia się to inhibicją ścieżki sygnałowej Rag-mTORC1, co prowadzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych TFEB/TFE3.

Badania zostały sfinansowane przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej i współfinansowane przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego (grant TEAM nr POIR.04.04.00-00-20CE/16–00 przyznany prof. M. Miączyńskiej oraz HOMING nr POIR.04.04.00-00-1C54/16-00 przyznany dr. J. Cendrowskiemu).