Choroby rzadkie pod lupą. Naukowcy z IIMCB analizują 267 receptorów kontrolujących los białek 

Dlaczego mutacja w jednym genie może zaburzać rozwój mózgu, pracę mięśni albo funkcjonowanie wielu narządów? Część odpowiedzi kryje się w receptorach substratowych ligaz cullin-RING, czyli białkach, które pomagają komórce rozpoznawać inne białka przeznaczone do usunięcia lub regulacji. Gdy gen kodujący taki receptor jest zmieniony, precyzyjny system kontroli białek może zacząć działać nieprawidłowo: komórka usuwa wtedy niewłaściwe białka, nie degraduje tych, które powinna, lub zaburza inne procesy kluczowe dla swojego funkcjonowania. To właśnie takie mechanizmy mogą leżeć u podłoża części chorób rzadkich.  

Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (IIMCB) stworzyli pierwszy systematyczny katalog tych receptorów i przeanalizowali, jak ich warianty genetyczne mogą przekładać się na objawy chorób. Wyniki pracy przeglądowej trafiły na okładkę Trends in Cell Biology.

„W chorobach rzadkich często identyfikujemy wariant w konkretnym genie, ale nie od razu rozumiemy jego konsekwencję biologiczną. Nasza praca pokazuje, że jeśli taki wariant dotyczy receptora substratowego, może on zaburzać rozpoznawanie białek, działanie kompleksu ligazy albo inne procesy komórkowe, ważne dla rozwoju i funkcjonowania organizmu. Dzięki temu łatwiej połączyć zmianę genetyczną z mechanizmem choroby  
i zrozumieć, dlaczego prowadzi ona do określonych objawów” – mówi prof. Wojciech Pokrzywa, kierownik Laboratorium Metabolizmu Białek w IIMCB.

Komórka ma własny system selekcji. Gdy zawodzi, skutki mogą być dramatyczne
 
Komórka stale kontroluje los swoich białek – usuwa te zużyte lub zbędne, ale może też zmieniać ich aktywność, lokalizację albo oddziaływania z innymi cząsteczkami. Ważną rolę odgrywa w tym system ubikwityna-proteasom. Jego enzymy znakują wybrane białka ubikwityną, która działa jak molekularna etykieta. W zależności od rodzaju takiego oznaczenia białko może zostać skierowane do degradacji przez proteasom, czyli komórkową „niszczarkę”, lub zostać poddane innej regulacji. Ligazy cullin–RING należą do największej rodziny enzymów E3 nadających te oznaczenia. O precyzji ich działania decydują receptory substratowe: to one rozpoznają konkretne białka, którymi zajmie się ligaza. Właśnie roli tych receptorów w chorobach genetycznych poświęcili swoją pracę naukowcy z IIMCB.

Autorzy połączyli dane dotyczące funkcji receptorów, ich ekspresji tkankowej oraz powiązań z różnymi typami chorób. Zwrócili uwagę, że w chorobach związanych z tymi receptorami szczególnie często występują objawy neurorozwojowe i nerwowo-mięśniowe, choć większość receptorów nie wykazuje wyraźnie tkankowo specyficznej ekspresji. Analizy autorów pokazują więc, że takiego obrazu choroby nie da się wyjaśnić wyłącznie miejscem działania tych białek. Znaczenie mogą mieć również rozpoznawane substraty, aktywność genu na poszczególnych etapach rozwoju, wrażliwość określonych typów komórek, dawka genu oraz wpływ konkretnego wariantu na działanie całego kompleksu ligazy cullin-RING.

267 receptorów, 93 powiązane z chorobami genetycznymi

„Stworzyliśmy pierwszy systematyczny katalog 267 receptorów substratowych ligaz cullin–RING, z których 93 są już powiązane z chorobami genetycznymi. Zestawienie to może służyć jako punkt odniesienia w badaniach nad chorobami rzadkimi i systemem ubikwityna–proteasom. Pomaga wskazywać kolejne potencjalne geny chorobowe i interpretować warianty wykrywane u pacjentów. Ułatwia też planowanie badań nad tym, dlaczego różne mutacje w tym samym genie dają odmienne objawy i przebieg choroby. Może także pomóc odtwarzać sieci zależności między receptorami, ich substratami i innymi ligazami, co jest ważne dla zrozumienia, dlaczego komórka czasem kompensuje skutki mutacji, a czasem rozwija się choroba” – mówi Natalia Szulc, doktorantka w Laboratorium Metabolizmu Białek IIMCB i pierwsza autorka pracy.

Punkt wyjścia do dalszych badań i rozwoju nowych terapii

„Ukierunkowana degradacja białek jest dziś jednym z ważnych kierunków rozwoju nowych terapii. Choroby rzadkie pokazują, jak precyzyjnie musi działać system ubikwityna–proteasom: zmiana jednego jego elementu może wywołać poważne skutki, ujawniające się tylko w określonych tkankach lub na konkretnych etapach rozwoju. Analiza wariantów wykrywanych u pacjentów pozwala lepiej zrozumieć, które cechy receptorów substratowych decydują o działaniu kompleksów cullin-RING, które interakcje z substratami można próbować modulować i gdzie mogą pojawić się ograniczenia dla terapii opartych na ukierunkowanej degradacji białek. To cenna wskazówka przy projektowaniu bezpieczniejszych i bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych” – dodaje prof. Pokrzywa. 

Artykuł „Cullin-RING receptors in rare disease biology” ukazał się w Trends in Cell Biology. DOI: 10.1016/j.tcb.2026.01.003. Link do publikacji: Cell Press.

Co przedstawia okładka Trends in Cell Biology

Okładka, inspirowana obrazem „Morning Sun” Edwarda Hoppera, przedstawia kobietę siedzącą na szpitalnym łóżku i spoglądającą w nocne niebo. Jej pasiasta bluza z kapturem nawiązuje do zebry, symbolu społeczności osób z chorobami rzadkimi. Symbol ten wywodzi się z medycznego powiedzenia, że słysząc tętent kopyt, lekarz powinien najpierw myśleć o koniach, nie o zebrach; w przypadku chorób rzadkich to właśnie zebra przypomina, że za objawami może stać rzadkie, trudne do rozpoznania schorzenie. 

Gwiazdy za oknem układają się w helisę DNA, a jedna z nich, delikatnie podświetlona, symbolizuje chorobotwórczy wariant genetyczny. Na nocnym niebie unosi się także chmura w kształcie proteasomu, co bezpośrednio odwołuje się do głównego tematu pracy: chorób rzadkich związanych z systemem ubikwityna-proteasom. Gest postaci, jej spojrzenie i wyciągnięta w stronę okna ręka mają oddawać emocje osób z chorobami rzadkimi: niepewność, samotność, siłę i nadzieję, że lepsze zrozumienie molekularnych podstaw choroby otworzy drogę do trafniejszych diagnoz i nowych terapii. Autorką okładki jest Patrycja Jaszczak. 

Praca przeglądowa to artykuł naukowy, który podsumowuje i analizuje istniejący stan wiedzy na dany temat. Podobnie jak publikacja naukowa, która przedstawia wyniki własnych badań, podlega tym samym kryteriom recenzji.