Czy dzięki badaniom naukowców z Laboratorium Neurodegeneracji Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie jesteśmy bliscy poznania mechanizmu patologii zachodzącego w neuronach i prowadzącego do choroby Huntingtona? Wiele wskazuje na to, że tak. W wyniku ostatnio przeprowadzonych badań postawiono tezę, że białko SIP, ze względu na swoje właściwości, może być uważane za potencjalny cel terapii we wczesnym stadium patologii tego schorzenia.
Naukowcy z Laboratorium Neurodegeneracji w IIMCB, kierowanego przez Prof. Jacka Kuźnickiego oraz ich współpracownicy z Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego opublikowali niedawno w czasopiśmie Cell and Bioscience pracę zatytułowaną "Białko SIP, partner ligazy E3 ubikwityny reguluje agregację zmutowanej huntingtyny w modelach choroby Huntingtona".
Choroba Huntingtona (HD) jest schorzeniem neurodegeneracyjnym, w którym dochodzi do agregacji zmutowanego białka huntingtyny (mHTT). Białko SIP, partner ligazy E3 ubikwityny, działa jako białko adaptorowe w kompleksie odpowiadającym za ubikwitynację białek w celu ich degradacji. Zaobserwowaliśmy, że w badanych modelach choroby Huntingtona agregacja zmutowanej HTT zależy od aktywności białka SIP w procesie ubikwitynacji.
We wcześniejszych naszych pracach pokazaliśmy, że poziom mRNA kodującego SIP jest podwyższony w prążkowiu na wczesnych etapach patologii u myszy YAC128, które są modelem choroby Huntingtona (Czeredys i wsp. 2013 Front Mol Neurosci.). W niniejszej pracy zaobserwowaliśmy, że poziom dimerów białka SIP jest zwiększony w prążkowiu tych myszy. Wykazaliśmy, że dzika forma białka SIP umożliwia ubikwitynację mHTT, obniża poziom białka HTT, a w konsekwencji hamuje agregację zmutowanej huntingtyny. Następnie, zaprojektowaliśmy in silico mutanty stabilizujące dimeryzację białka SIP i wykazaliśmy, że wykazują one jedynie szczątkową aktywność wspierającą ubikwitynację mHTT i zmniejszoną ochronę zmutowanej HTT przed agregacją w komórkowym modelu HD. To sugeruje, iż dimeryzacja białka SIP pełni istotną rolę w progresji patologii HD.
Zaburzenie dimeryzacji SIP może występować w przedobjawowym stadium patologii HD, dlatego utrzymanie korzystnych efektów aktywności białka SIP na hamowanie agregacji huntingtyny może być podstawą potencjalnej terapii we wczesnym stadium choroby Huntingtona.
Artykuł: Ewelina Latoszek, Małgorzata Wiweger, Jan Ludwiczak, Stanisław Dunin-Horkawicz, Jacek Kuznicki*, Magdalena Czeredys*. Białko SIP, partner ligazy E3 ubikwityny reguluje agregację zmutowanej huntingtyny w modelach choroby Huntingtona. Cell Biosci. 2022 Mar 19;12(1):34. doi: 10.1186/s13578-022-00755-0.