Choroba Gauchera, stwardnienie guzowate, choroby neurodegeneracyjne, zaburzenia słuchu, padaczka, choroby serca -  28 lutego przypada Światowy Dzień Chorób Rzadkich. Z tej okazji chcielibyśmy przybliżyć tematykę tego zagadnienia oraz wskazać, jak istotne są badania prowadzone w tym zakresie przez naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (MIBMiK), wyrażając przy tym naszą solidarność z chorymi i ich rodzinami.

W przypadku chorób rzadkich i ultrarzadkich, nie tylko leczenie, ale także prawidłowa diagnoza są wielkim wyzwaniem. Przy stosunkowo niewielkiej liczbie pacjentów czasami trudno jest ustalić, czy dane objawy są związane z konkretną jednostką chorobową, czy też wynikają z innych przyczyn. Nawet w przypadku chorób o znanym podłożu, pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi, bowiem trudno jest uchwycić punkty pozwalające na opracowanie skutecznego leku.

Modele zwierzęce – kluczowe dla zrozumienia rozwoju procesu chorobowego

W przełamywaniu takich barier wielki wkład ma zastosowanie modeli zwierzęcych. Jednym z nich jest Danio pręgowany (Danio rerio, ang. zebrafish). Ta niepozorna ryba wyznaczyła nowe trendy w badaniach z zakresu genetyki i rozwoju, farmakodynamiki, toksykologii, kontroli środowiska, behawioru itp., stwarzając szansę na znalezienie nowych dróg w leczeniu ludzi.

Przykładem takich działania są m.in. badania prowadzone przez Laboratorium Neurodegeneracji kierowane przez prof. dr hab. Jacka Kuźnickiego. Naukowcy, korzystając z technologii CRISPR-Cas9, stworzyli linie Danio pręgowanego z mutacjami podobnymi do tych, które mają pacjenci. Linie te posłużyły do stworzenia modeli do badań dziecięcych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Niemanna-Picka typu C (NPC) (Wiweger i wsp. Front Cell Neurosci.2021) oraz mukopolisacharydoza typu III (MPS-III), znana także jako zespół Sanfilippo. Oba te modele były stworzone przez dr Małgorzatę Korzeniowską i są charakteryzowane w Laboratorium Neurodegeneracji. U ryb z mutacją w genie npc2, tak jak i z uszkodzonym genem sgsh, występują podobne symptomy jak u pacjentów. Także zmiany na poziomie komórkowym i molekularnym niosą dużo podobieństw. Dzięki temu mogą być wykorzystane do zrozumienia skomplikowanych i złożonych procesów, które towarzyszą rozwojowi choroby. Dają też szansę na zidentyfikowanie nowych markerów, których wartość diagnostyczną będzie można sprawdzić w badaniach klinicznych. Celem takiego działania jest wsparcie pacjentów i lekarzy w zakresie nowych narzędzi ułatwiających wcześniejszą diagnozę i dokładniejsze monitorowanie zmian w trakcie rozwoju NPC i MPS-III. W badaniach istotne jest również zrozumienie wielowymiarowości zmian, jakie niosą ze sobą przedmiotowe choroby, po to aby wskazać obszary, dotychczas nieeksplorowane, na które warto zwrócić uwagę planując terapię. Ponieważ NPC i MPS-III mają wiele wspólnego z chorobą Alzheimera, stąd zidentyfikowane cele leków mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu szerokiego zakresu powszechnych chorób neurodegeneracyjnych.

Podobnie jest w przypadku badań realizowanych w Laboratorium Genomiki Rozwoju Danio Pręgowanego, którego kierownikiem jest dr hab. Cecilia Winata. Ich głównym celem jest wyjaśnienie sieci regulacji genów, która leży u podstaw rozwoju chorób serca. Serce danio pręgowanego wykazuje niezwykłe podobieństwo do ludzkiego serca pod względem tętna spoczynkowego, właściwości elektrofizjologicznych, a także kształtu i czasu trwania potencjału czynnościowego. Jest więc idealnym organizmem umożliwiającym modelowanie stanów klinicznych u ludzi, które mają wpływ na ten narząd. Badania realizowane w tym zakresie skupiają się na dwóch różnych typach komórek serca: kardiomiocytach i komórkach rozrusznika serca, które są dwoma najważniejszymi typami komórek odpowiedzialnych za funkcję skurczową serca. Analizy badawcze ujawniły genetyczne ośrodki regulacyjne, które napędzają kluczowe zdarzenia rozwoju serca (Pawlak i wsp., Genome Res, 2019). Dodatkowo, w ostatnich badaniach opisano profil transkryptomu komórek rozrusznika, który ujawnił liczne geny wzbogacone w ten konkretny typ komórek; niektóre z nich posiadają ludzkie paralogi i są zaangażowane w różne formy wrodzonych chorób serca. Odkrycie genów i genetycznych węzłów regulacyjnych organizujących wiele aspektów rozwoju serca stanowi bogate źródło umożliwiające identyfikację nowych czynników przyczyniających się do rzadkich chorób serca człowieka.

Kontynuując badania nad rzadkimi chorobami, we wspomnianym wyżej laboratorium, rozpoczęto również analizę funkcjonalną genów zidentyfikowanych na podstawie różnych badań genetycznych. Jednym z przykładów może być Med13b, stanowiący paralog ludzkiego białka MED13L. Mutacje w tym genie powodują zespół haploinsuficjencji MED13L. Jest to rzadka choroba genetyczna, objawiająca się niepełnosprawnością intelektualną, charakterystycznymi rysami twarzy i ciężkim upośledzeniem językowym, a także w niektórych przypadkach wrodzonymi wadami serca. Do tej pory zgłoszono tylko ok. 70 przypadków tej choroby na całym świecie. Połączenie potencjału danio pręgowanego jako organizmu modelowego z dostępnym zestawem narzędzi genomicznych, umożliwi określenie globalnego wpływu zakłócenia ekspresji med13b na rozwój zarodka, a tym samym przyczyni się do lepszego zrozumienia mechanizmów patologicznych leżących u podstaw tej rzadkiej choroby. 

Nowe narzędzia i kierunki badań – nadzieja dla pacjentów i wsparcie dla lekarzy

Kolejną rzadką choć intensywnie badaną chorobą jest stwardnienie guzowate (SG), znane także jako tuberous sclerosis complex (TSC), czy choroba Bourneville’a-Pringle’a. Badania nad tymi schorzeniami prowadzone są w Laboratorium Neurobiologii Molekularnej i Komórkowej, kierowanym przez  prof. dr hab. Jacka Jaworskiego. SG jest powodowane przez mutację w genach TSC1 lub TSC2. Szacuje się, że z taką mutacją rodzi się jedna na sześć tysięcy osób. Obraz kliniczny SG bywa bardzo zróżnicowany i może ono przebiegać w różny sposób, nawet u osób z taką samą mutacją. Do najczęstszych objawów SG należą łagodne guzy mózgu (tzw. guzki korowe czy gwiaździaki podwyściółkowe olbrzymiokomórkowe), skóry czy nerek. Około 90% pacjentów cierpi na padaczkę, często lekooporną, pojawiającą się na bardzo wczesnych etapach życia. Ponadto, ważnym aspektem SG są tzw. TANDs (ang. TSC Associated Neuropsychiatric Disorders) obejmujące niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia spektrum autyzmu, występujące w różnym nasileniu i kombinacji u dużej części pacjentów. Leczenie SG jest leczeniem w dużej mierze objawowym i charakterystycznym dla poszczególnych symptomów. Do najważniejszych kierunków badań nad SG można zaliczyć badania podstawowe nad mechanizmami komórkowymi TSC, poszukiwanie nowych punktów uchwytu leków jak i określenie nowych biomarkerów, które pomagałyby lekarzom lepiej przewidywać jak rozwinie się stwardnienie guzowate u poszczególnych pacjentów. Jednym z ostatnich sukcesów naukowców z laboratorium  prof. dr hab. Jacka Jaworskiego było wykazanie nowego mechanizmu pozycjonowania białek TSC w komórce, kluczowego dla zrozumienia procesu chorobowego (Prentzell i wsp., 2021, Cell), czy wskazanie białka TrkB jako potencjalnego nowego celu terapeutycznego w przypadku symptomów neuropsychiatrycznych SG (Kedra i wsp., 2020, PNAS). Obecnie w laboratorium trwają również prace nad określeniem nowych biomarkerów molekularnych padaczki u pacjentów z SG.  

Z kolei dr Lidia Wolińska-Nizioł z Laboratorium Biologii Komórki pod kierownictwem prof. dr hab. Marty Miączyńskiej prowadzi badania nad chorobą Gauchera; prof. dr hab. Vladimira Korzh z  Laboratorium Neurodegeneracji bada zaburzenia słuchu oraz padaczkę ; natomiast projekt dotyczący choroby Charcot-Marie-Tooth (CMT) A4 realizowany jest pod kierownictwem prof. dr hab. Jacka Kuźnickiego we współpracy z dr. Igą Wasilewską i prof. dr. n. med Axelem Methner’em z Niemiec.

Podsumowując: w laboratoriach MIBMIK prowadzonych jest szereg badań dotyczących chorób rzadkich. Ich efektem jest stały postęp w zakresie lepszego poznania przyczyny występowania procesu chorobowego i stosowania możliwych środków leczniczych, co przekłada się na możliwość stosowania nowych terapii eksperymentalnych i poprawę jakości życia pacjentów.