Sukces polskich naukowców: publikacja w Nature wyjaśnia mechanizmy skuteczności leków mRNA i toruje drogę do nowych terapii
Badacze z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB) opisali nowy mechanizm zwiększający skuteczność terapii mRNA. Wyniki badań ułatwią tworzenie nowoczesnych leków przeciwko nowotworom i chorobom zakaźnym. Przełomowa praca Polaków została właśnie opublikowana w Nature, uważanym za najbardziej prestiżowe czasopismo naukowe na świecie.
Fot.: Prof. Andrzej Dziembowski, dr. Seweryn Mroczek, dr. Paweł S. Krawczyk
– Szczepionki mRNA odegrały kluczową rolę w opanowaniu pandemii. Jednak samo mRNA to cząsteczka wyjątkowo niestabilna. Nie wpływa to na bezpieczeństwo terapii, jednak ogranicza jej skuteczność: np. skraca czas działania. Szczególnie istotną rolę w stabilności mRNA odgrywa jego tzw. ogon poli(A). W naszych badaniach przyjrzeliśmy się tym ograniczeniom – mówi jeden z głównych autorów badania, prof. Andrzej Dziembowski z Laboratorium Biologii RNA w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie.
Jego zespół wziął „pod lupę” popularne preparaty Comirnaty i Spikevax, szeroko stosowane podczas pandemii. Obie szczepionki działają podobnie: zawierają cząsteczki mRNA, które niosą instrukcję do produkcji białka S – to właśnie ono znajduje się na powierzchni koronawirusa SARS–CoV–2.
– mRNA zawarte w szczepionkach działa tak samo jak naturalne mRNA znajdujące się w naszych komórkach. Po podaniu szczepionki domięśniowo, mRNA ze szczepionki trafia do komórek odpornościowych, które produkują białko S. Nasz organizm uczy się je rozpoznawać. Dzięki temu, jeśli później zetkniemy się z prawdziwym wirusem, organizm będzie gotowy, by zareagować i powstrzymać rozwój choroby – mówi dr hab. Seweryn Mroczek z IIMCB oraz Uniwersytetu Warszawskiego.
Jak wyjaśniają naukowcy, na końcu każdego mRNA znajduje się ogon poli(A). Jest on niezbędny dla stabilności mRNA oraz efektywnej produkcji białek. – Postanowiliśmy przyjrzeć się dokładnie tym ogonom – dodaje dr hab. Seweryn Mroczek – Chcieliśmy zrozumieć, jak ogony poli(A) zmieniają się w trakcie działania szczepionki – podsumowuje naukowiec.
Badacze wykorzystali nowoczesną technologię, tzw. sekwencjonowanie nanoporowe, które pozwoliło na bezpośredni odczyt sekwencji cząsteczek mRNA szczepionek, w tym ogonów poli(A).
– Stworzyliśmy specjalne oprogramowanie do analizy danych z sekwencjonowania terapeutycznych cząsteczek mRNA, koncentrując się metabolizmie ogonów poli(A) – dodaje dr Paweł Krawczyk z grupy badawczej prof. Andrzeja Dziembowskiego, który odpowiadał za metody obliczeniowe.
TENT5A – wehikuł czasu dla mRNA
Zespół polskich naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB), we współpracy z badaczami z innych jednostek Kampusu Ochota, jako pierwszy na świecie opisał kluczową rolę enzymu TENT5A w wydłużaniu wspomnianego ogona poli(A) cząsteczek terapeutycznego mRNA. Dotąd zakładano, że ogon może się tyko skracać. Jego wydłużanie jest jak odwrócenie klepsydry – „kupuje” dodatkowy czas, dzięki czemu mRNA działa znacznie dłużej w komórkach – mówi dr Paweł Krawczyk.
Wspomniany enzym TENT5A jest obecny w niektórych komórkach naszego organizmu. Jego zadaniem jest dodawanie cegiełek do ogona poli(A) mRNA.
– Udowodniliśmy, że TENT5A sprawia, że cząsteczki mRNA stają się stabilniejsze, co pozwala na bardziej długotrwałą i efektywną produkcję antygenów – substancji wyzwalających reakcję odpornościową organizmu – wyjaśnia dr Krawczyk.
– Stabilizacja cząsteczki mRNA przez enzym TENT5A jest mechanizmem dotychczas mało znanym, a jednocześnie uniwersalnym. Posiada on ogromny potencjał dla medycyny, ponieważ obecnie prowadzi się bardzo dużo badań nad różnorodnymi zastosowaniami mRNA jako leków – mówi prof. Dziembowski.
NAJWAŻNIEJSZE ODKRYCIA OPISANE PRZEZ POLSKICH NAUKOWCÓW W NATURE:
- Terapeutyczne mRNA są metabolizowane w różnym tempie w różnych typach komórek.
- Makrofagi są głównym źródłem antygenu kodowanego przez szczepionki mRNA po podaniu domięśniowym.
- Cząsteczki terapeutycznych mRNA ulegają wydłużaniu przez polimerazę TENT5A, co stabilizuje je i wpływa na zwiększenie produkcji zakodowanego antygenu.
- TENT5A zwiększa immunogenność szczepionek opartych na mRNA. Efekt ten nie jest obserwowany dla preparatów opartych na oczyszczonym antygenie. Brak tego enzymu wpływa na obniżenie poziomu odpowiedzi immunologicznej.
Makrofagi kluczem do skuteczności szczepień
Badania pozwoliły również zrozumieć, jaki rodzaj komórek odgrywa najważniejszą rolę w działaniu szczepionek mRNA. Naukowcy udowodnili, że są to makrofagi. Te komórki odpornościowe odpowiedzialne są za wychwytywanie i neutralizowanie „intruzów”. Po podaniu szczepionki, podążają one do miejsca wkłucia, pobierają mRNA przenoszone w specjalnych molekułach lipidowych i następnie produkują zapisany w nich antygen.
– Już na wczesnych etapach badań zaobserwowaliśmy, że w makrofagach ogon poli(A) jest wydłużany, wtedy jednak nie zdawaliśmy sobie sprawy, jak istotną funkcję pełnią te komórki – mówi dr hab. Seweryn Mroczek z Laboratorium Biologii RNA IIMCB – W toku badań wykazaliśmy, że brak TENT5A w makrofagach obniża skuteczność działania szczepionek – podsumowuje dr Mroczek.
Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie podkreślają, że pomimo przełomowych odkryć opisanych na łamach Nature, wiedza na temat metabolizmu mRNA wymaga pogłębiania. – W dalszych badaniach w ramach Wirtualnego Instytutu Badawczego finansowanego z Funduszu Polskiej Nauki zamierzamy wykorzystać nasze odkrycia do stworzenia lepszych leków mRNA – mówi prof. Andrzej Dziembowski.
Przełomowe badania, które zaowocowały publikacją w Nature, zostały zrealizowane w oparciu o infrastrukturę badawczą IN-MOL-CELL Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej. Została ona zakupiona dzięki środkom z Krajowego Planu Odbudowy.
Jak podkreślają badacze z IIMCB, publikacja w Nature nie doszłaby do skutku bez zaangażowania i umiejętności wszystkich członków zespołu. Eksperymenty naukowe zostały przeprowadzone w IIMCB, jednak ważną rolę odegrali też współpracownicy z Uniwersytetu Warszawskiego, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz Instytutu Biochemii i Biofizyki PAN.
Fot.: Zespół z Laboratorium Biologii RNA IIMCB, który zrealizował badania opublikowane w Nature
Pierwsza taka publikacja w XXI wieku
Nature jest uważane za najbardziej prestiżowe czasopismo naukowe na świecie. Jest również jednym z najstarszych: zostało założone w 1869 r. Periodyk charakteryzuje się najwyższym współczynnikiem cytowań, tzw. Impact Factor (IF) wśród wydawnictw multidyscyplinarnych.
– Nasza droga do publikacji w Nature była długa i wyboista. Pracę nad projektem rozpoczęliśmy w trakcie pandemii w połowie 2021 roku. Po wysłaniu pierwszej wersji artykułu w grudniu 2022, byliśmy wielokrotnie proszeni o dodanie nowych danych i naniesienie poprawek. Szczególnie jesteśmy dumni z faktu, że jest to pierwsza publikacja w dziedzinie nauk o życiu na łamach Nature w XXI wieku, wypracowana wyłącznie przez polskie instytucje naukowe – wspomina prof. Andrzej Dziembowski.
Przełomowe wyniki badań stały się również inspiracją do stworzenia innowacyjnego programu edukacyjnego. W roku akademickim 2025/2026, już od października, na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Warszawskiego ruszy nowy kierunek studiów magisterskich – Leki Biologiczne (Biological Therapeutics). Jego współtwórcą jest Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej. Kierunek pozwoli kształcić przyszłe kadry specjalistów w dziedzinie biotechnologii, leków biologicznych i terapii opartych na mRNA.
Artykuł naukowy „Re–adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS–CoV–2 mRNA vaccines” znajduje się pod linkiem: https://www.nature.com/articles/s41586-025-08842-1
Autorzy artykułu:
Paweł S. Krawczyk – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Michał Mazur – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Wiktoria Orzeł – Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski; Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Olga Gewartowska – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Sebastian Jeleń – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Wiktor Antczak – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Karolina Kasztelan – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Aleksandra Brouze – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Katarzyna Matylla–Kulińska – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Natalia Gumińska – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Bartosz Tarkowski – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Ewelina P. Owczarek – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Kamila Affek – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Paweł Turowski – ExploRNA Therapeutics
Agnieszka Tudek – Instytut Biochemii i Biofizyki PAN
Małgorzata Sroka – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Tomasz Śpiewla – Wydział Fizyki, Uniwersytet Warszawski
Monika Kusio–Kobiałka – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Aleksandra Wesołowska – Zakład Biologii Medycznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dominika Nowis – Zakład Medycyny Doświadczalnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Jakub Gołąb – Zakład Immunologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Joanna Kowalska – Wydział Fizyki, Uniwersytet Warszawski
Jacek Jemielity – Centrum Nowych Technologii, Uniwersytet Warszawski
Andrzej Dziembowski – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Seweryn Mroczek – Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski; Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)