Nowa funkcja komórek naczyń wątroby odkryta przez naukowców z IIMCB

Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB), we współpracy z badaczami z IMDiK PAN, innymi instytucjami w Polsce oraz partnerami z Niemiec i Danii, odkryli nową funkcję wyspecjalizowanych komórek naczyń wątroby – LSEC. W najnowszej pracy opublikowanej na łamach „EMBO Reports” wykazali, że LSEC aktywnie usuwają wolną hemoglobinę. Odkrycie zmienia spojrzenie na to, jak organizm radzi sobie z hemoglobiną po rozpadzie krwinek i otwiera nowe pytania o znaczenie tego procesu w chorobach hemolitycznych i schorzeniach wątroby.

Hemoglobina to białko, które w czerwonych krwinkach odpowiada za przenoszenie tlenu. Fizjologicznie uwalnia się w śledzionie, gdy niewielka część starych krwinek pęka zamiast zostać usunięta przez makrofagi – komórki odpornościowe pełniące rolę „sprzątaczy” organizmu. 

W niektórych chorobach krwinki są bardziej podatne na uszkodzenia, przez co wolnej hemoglobiny powstaje dużo więcej i może ona działać szkodliwie. Do tej pory uważano, że za jej usuwanie odpowiadają przede wszystkim makrofagi. Publikacja w „EMBO Reports” pokazuje jednak, że skutecznie usuwają ją również wyspecjalizowane komórki LSEC (z ang. liver sinusoidal endothelial cells).  

Wątroba przechwytuje hemoglobinę: kluczowa rola LSEC
Komórki LSEC od dawna przyciągają uwagę biologów, bo zachowują się jak bardzo sprawny „filtr” krwi: wychwytują z krążenia cząsteczki, które mogą być szkodliwe. Pełnią one także istotną, choć pośrednią, rolę w regulacji gospodarki żelazem, reagując na jego nadmiar i inicjując sygnały ograniczające jego uwalnianie do krwiobiegu. Zespół z IIMCB wykazał, że te dwie znane funkcje łączą się w nowej roli: LSEC potrafią aktywnie pobierać wolną hemoglobinę i uruchamiać procesy, które pomagają ją bezpiecznie rozłożyć, jednocześnie wspierając utrzymanie równowagi żelaza w organizmie. 

Naukowcy z trzech krajów na tropie wolnej hemoglobiny

Jak podkreśla dr Katarzyna Mleczko-Sanecka, kierowniczka Laboratorium Homeostazy Żelaza w IIMCB i autorka korespondencyjna publikacji, impulsem do badania była obserwacja naukowców z Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. Mirosława Mossakowskiego (IMDiK PAN). Zauważyli oni, że po usunięciu makrofagów u myszy wolna hemoglobina wciąż w znaczącym stopniu trafia do wątroby.  

– Poprosili nas o interpretację tego spostrzeżenia. Temat od razu wydał się nam szczególnie istotny i skierował naszą uwagę na komórki LSEC, które już wcześniej badaliśmy w kontekście regulacji homeostazy żelaza. Obserwacja kolegów z IMDiK zapoczątkowała ten projekt i kilkuletnią, bardzo owocną współpracę między naszymi zespołami – podkreśla badaczka.  

W sukcesie badania miały swój udział również zespoły z Uniwersytetu w Aarhus (Dania) i Centrum Medycznego Uniwersytetu w Lipsku (Niemcy). Dzięki współpracy z tym drugim ośrodkiem autorzy publikacji mogli wykorzystać ludzkie komórki wątroby, co umożliwiło ocenę czy mechanizmy obserwowane u myszy występują również u człowieka. W realizacji projektu istotną rolę spełnili także naukowcy z Instytutu Biochemii i Biofizyki PAN, Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego oraz Międzynarodowego Instytutu Mechanizmów i Maszyn Molekularnych PAN. 

Zespół IIMCB, który opisał nową funkcję komórek LSEC. Na zdjęciu m.in. współpierwsze autorki pracy: dr Aneta Jończy (pierwsza od lewej) i dr Gabriela Żurawska (pierwsza od prawej) oraz autorka korespondencyjna i kierowniczka Laboratorium Homeostazy Żelaza dr Katarzyna Mleczko-Sanecka (druga od prawej).

Od proteomiki do momentu „Eureka!”: jak LSEC ujawniły swoją nową rolę

W badaniach wykorzystano nowoczesne metody, z których część była dostępna dzięki kompleksowej infrastrukturze IN-MOL-CELL, w tym m.in. cytometrię przepływową i obrazowanie komórek z wykorzystaniem mikroskopii konfokalnej a także proteomikę (analizę wszystkich białek w komórce) oraz oznaczanie poziomu żelaza w komórkach metodami spektroskopowymi. 

Przełomem w projekcie okazała się globalna analiza wszystkich białek obecnych w komórkach LSEC i porównanie ich z komórkami naczyń w innych narządach oraz z makrofagami. 

– Okazało się, że pod wieloma względami LSEC bardziej przypominają makrofagi niż swoje siostrzane komórki naczyń, co silnie wskazywało na ich nową rolę w recyklingu żelaza – wspomina dr Katarzyna Mleczko-Sanecka. 

Szczególnie satysfakcjonujący dla badaczki był wynik jednego z doświadczeń, w którym podano myszom zużyte czerwone krwinki trafiające głównie do śledziony. Następnie zespół sprawdził, co dzieje się w komórkach naczyń wątroby. Okazało się, że spośród tysięcy analizowanych białek tylko pięć zmieniło swój poziom – w tym dwie podstawowe podjednostki hemoglobiny. 

– To był moment, w którym wyraźnie zobaczyliśmy, że hemoglobina uwolniona w śledzionie trafia do wątroby i jest „zjadana” przez komórki LSEC – dodaje kierowniczka Laboratorium Homeostazy Żelaza. 

Wyspecjalizowane komórki naczyń wątroby (LSEC, z ang. liver sinusoidal endothelial cells) wychwytują hemoglobinę.

Przestrzeń do dalszych badań  

Naukowcy z IIMCB podkreślają, że ich badanie nie jest gotową terapią, lecz opisuje nowy mechanizm biologiczny i wyznacza kierunki dalszych prac – zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych.  

Ustalenie, że LSEC są ważnym filtrem hemoglobiny, rodzi pytania o to, czy w chorobach hemolitycznych nadmiar wolnej hemoglobiny może obciążać te komórki i ograniczać inne ich kluczowe funkcje. Pojawia się także kwestia, na ile aktywność LSEC w tych schorzeniach może działać ochronnie dla innych tkanek, przechwytując nadmiar hemoglobiny. Równolegle istotne pozostaje pytanie, czy w chorobach wątroby zdolność LSEC do wychwytu hemoglobiny ulega osłabieniu i jakie konsekwencje może to mieć dla całego organizmu. 

OBSZARY, KTÓRE MOGĄ SKORZYSTAĆ Z WYNIKÓW BADAŃ OPISANYCH W EMBO REPORTS:

• • Hematologia
  • Biologia wątroby
  • Badania nad chorobami hemolitycznymi
  • Medycyna (zaburzenia gospodarki żelazem)

Publikacja “Liver sinusoidal endothelial cells constitute a major route for hemoglobin clearance” dostępna jest tutaj: Liver sinusoidal endothelial cells constitute a major route for hemoglobin clearance | EMBO Reports | Springer Nature Link

Badanie zostało sfinansowane ze środków Narodowego Centrum Nauki, grant nr 2018/31/B/NZ4/03676.