Maleńkie serce w centrum uwagi: naukowcy z IIMCB odkrywają tajemnice kodu genetycznego wrodzonych wad serca u dzieci

Zespół naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB) opublikował wyniki badań, które identyfikują fragmenty DNA mogące wpływać na nieprawidłowy rozwój serca u noworodków. Wrodzone wady serca stanowią poważny problem zdrowia publicznego, który każdego roku dotyka ponad milion rodzin na całym świecie. Motywacją do badań było osobiste doświadczenie jednej z autorek.

Co roku ponad 1,3 miliona rodzin na świecie wita dziecko, którego serce nie rozwinęło się prawidłowo [1]. Niestety, około 180 tysięcy z tych dzieci nie dożywa wczesnego dzieciństwa [1,2]. Wrodzone wady serca (CHD –  z ang. congenital heart disease) – zaburzenia dotyczące budowy i funkcji serca – należą do najczęstszych wad wrodzonych i wciąż budzą fundamentalne pytania o ich podłoże.

Fot. Zespół badawczy z Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego w IIMCB: od lewej Costantino Parisi, dr Cecilia Lanny Winata, dr Shikha Vashisht. Fot. IIMCB

Choć wiele przypadków ma przyczyny genetyczne, większość dotychczasowych badań skupiała się na mutacjach w genach kodujących białka. Tymczasem takie geny stanowią zaledwie 1% ludzkiego genomu. Pozostałe 99% – czyli tzw. genom niekodujący – zawiera większość znanych wariantów genetycznych związanych z CHD, jednak mechanizmy ich działania pozostają w dużej mierze nieznane.

Badacze z Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego (Laboratory of Zebrafish Developmental Genomics) w IIMCB postanowili przyjrzeć się tym niezbadanym dotąd obszarom, wykorzystując narzędzia biologii obliczeniowej. Ich nowe odkrycia, opisane w czasopiśmie naukowym BMC Genomics, wskazują na konkretne niekodujące regiony DNA, które mogą odgrywać rolę w rozwoju CHD. Wyniki sugerują istnienie nieznanych dotąd mechanizmów uczestniczących w kształtowaniu ludzkiego serca.

NAJWAŻNIEJSZE USTALENIA ZESPOŁU DR. CECILII LANNY WINATY

• Zidentyfikowano ponad 2000 genetycznych „przełączników”, które mogą powodować wrodzone wady serca poprzez zakłócanie kluczowych sygnałów w rozwoju serca.

• 63 warianty genetyczne bezpośrednio wpływają na ekspresję genów w tkance serca.

• Specyficzne warianty genetyczne w genach MYBPC3 i ACTC1 może osłabiać istotne oddziaływania między białkami serca, co potencjalnie wpływa na prawidłowe funkcjonowanie i rozwój mięśnia sercowego.

W samym sercu problemu

Dla dr Shikhi Vashisht, pierwszej autorki publikacji, projekt ten miał wymiar nie tylko naukowy. Kilka lat temu jej siostrzenica urodziła się z poważną wadą, wymagającą operacji na otwartym sercu wkrótce po narodzinach. Doświadczenie to głęboko poruszyło badaczkę z IIMCB.

– Stojąc w szpitalu i patrząc na maleństwo poddane tak poważnemu zabiegowi, musiałam zapytać: jak to możliwe, że dziecko, którego serce powinno rozwijać się prawidłowo w czasie ciąży, rodzi się z wadą zagrażającą życiu? – wspomina  dr Shikha Vashisht. – To doświadczenie otworzyło mi oczy na to, jak wiele rodzin przechodzi przez podobne dramaty. Od tego momentu nie chodziło już tylko o naukę – chodziło o szukanie odpowiedzi z myślą o tych, którzy potrzebują pomocy.

Poza oczywistością

Zespół zastosował zaawansowane metody analizy obliczeniowej oraz publicznie dostępne dane genetyczne, by zidentyfikować zarówno warianty w genach kodujących białka, jak i w niekodujących fragmentach DNA, które mogą być powiązane z CHD. W szczególności odkryto ponad 2000 potencjalnych tzw. enhancerów specyficznych dla serca – krótkich, niekodujących sekwencji DNA, które regulują aktywność genów. Wiele z tych regionów wykazywało ewolucyjną konserwację i zawierało miejsca wiązania kluczowych czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w rozwój serca. Naukowcy zidentyfikowali także potencjalnie szkodliwą mutację w genie kodującym białko – MYBPC3 – która może zakłócać jego interakcje z innymi białkami specyficznymi dla serca i zaburzać jego prawidłową pracę.

– Nasze badanie pokazuje, że nawet subtelne zmiany, jak pojedyncze mutacje, mogą zaburzać precyzyjne mechanizmy kierujące rozwojem serca, co prowadzi do wrodzonych wad – komentuje dr Cecilia Winata, kierowniczka Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego w IIMCB  i współautorka publikacji w BMC Genomics.

Choć badanie miało charakter analizy komputerowej, stanowi ono cenną podstawę do dalszych badań eksperymentalnych. Zespół już pracuje nad weryfikacją wykrytych elementów w laboratorium. Jeśli wyniki zostaną potwierdzone, pomogą lepiej zrozumieć, w jaki sposób zaburzenia w systemie regulacyjnym genomu mogą prowadzić do CHD – i dlaczego u niektórych dzieci występują wady serca mimo braku mutacji w genach kodujących białka.

Ścieżka obliczeniowa użyta do identyfikacji wariantów genetycznych związanych z wrodzonymi wadami serca.
Większość ludzkiego genomu składa się z elementów niekodujących — czyli takich, które nie kodują białek.
Wariant genetyczny zlokalizowany w takich regionach może prowadzić do choroby poprzez zakłócanie kluczowych sygnałów rozwoju serca.

– Udało nam się pokazać, że regiony niekodujące, często lekceważone jako „śmieciowe DNA”, zawierają wiele istotnych elementów powiązanych z różnymi formami CHD. To badanie podkreśla, jak ważne jest dalsze zgłębianie tej części genomu – mówi dr Shikha Vashisht.

Krok w stronę lepszego zrozumienia CHD

Badanie stanowi systematyczne podejście do zrozumienia genetycznych podstaw wrodzonych wad serca, ukazując złożoną rolę, jaką pełnią zarówno warianty kodujące, jak i niekodujące genomu w procesie rozwoju serca. Wyniki mogą zainteresować zarówno badaczy zajmujących się genetyką chorób złożonych, jak i klinicystów oraz doradców genetycznych.

– Nie chodzi o znalezienie jednej przyczyny – dodaje dr Vashisht – Chodzi o składanie w całość skomplikowanej układanki genetycznej stojącej za CHD. Mamy nadzieję, że ta wiedza przyczyni się  w przyszłości do lepszej diagnostyki, a w konsekwencji do poprawy opieki nad dziećmi i rodzinami dotkniętymi tą chorobą. Osobiste doświadczenie z moją siostrzenicą nadal motywuje mnie do zgłębiania genetycznych podstaw CHD – podkreśla badaczka z IIMCB.

– Warto zaznaczyć, że jest to badanie podstawowe, które stanowi ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia złożonych przyczyn CHD. Nie jest ono ukierunkowane na bezpośrednie zastosowanie terapeutyczne czy diagnostyczne, jednak tworzy fundament pod przyszłe osiągnięcia w tych dziedzinach – dodaje dr Cecilia Winata.

Artykuł naukowy w BMC Genomics jest dostępny bezpłatnie pod adresem: https://doi.org/10.1186/s12864-025-11232-6

Źródła:
[1] Liu Y, Chen S, Zühlke L, i in. Global, regional, and national burden of congenital heart disease, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Child Adolesc Health. 2019;3(12):855–870. doi:10.1016/S2352-4642(19)30402-X
[2] World Health Organization. Birth defects, 2022. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/birth-defects