Badamy funkcjonalne powiązania między dwoma kluczowymi procesami wewnątrzkomórkowymi: endocytozą i sygnalizacją receptorową. Interesuje nas, jak komórki pobierają, transportują, sortują i przetwarzają różne substancje oraz sygnały, a także jak te zasady logistyki komórkowej zmieniają się w warunkach patologicznych, takich jak nowotwory lub wybrane choroby rzadkie. Szczególną uwagę poświęcamy kompleksom ESCRT oraz makropinocytozie zależnej od receptora AXL, ponieważ zaburzenia tych procesów mogą ujawniać podatności możliwe do wykorzystania w terapiach celowanych. 

Podsumowanie badań

Jesteśmy zafascynowani tym, jak endocytoza i sygnalizacja receptorowa współdziałają w zdrowych komórkach oraz w stanach chorobowych. Badamy, w jaki sposób przedziały endosomalne wpływają na transport i sygnalizację receptorów, a także jak zmiany w tych procesach wspierają rozwój nowotworów lub przyczyniają się do patogenezy rzadkich chorób genetycznych. 

Jednym z głównych kierunków naszych badań jest rola endosomalnych kompleksów ESCRT, czyli kompleksów sortujących wymaganych do transportu, w fizjologii komórki i onkogenezie. Wykazaliśmy, że zaburzenia funkcji endosomów spowodowane utratą prawidłowego działania ESCRT wywołują trzy typy odpowiedzi komórkowych: jałową sygnalizację zapalną, biogenezę lizosomów oraz przeprogramowanie metaboliczne w kierunku zwiększonego wykorzystania składników odżywczych pochodzących z przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Wyniki te pokazują szeroką rolę kompleksów ESCRT w koordynowaniu transportu błonowego, sygnalizacji i metabolizmu. 

Zidentyfikowana przez nas syntetyczna letalność między dwiema paralogicznymi ATP-azami maszynerii ESCRT, VPS4A i VPS4B, ujawniła nową parę potencjalnych celów terapeutycznych w onkologii spersonalizowanej. Badamy również, w jaki sposób mutacje w składnikach ESCRT, występujące w rzadkich chorobach neurologicznych, zmieniają funkcje komórkowe i mogą przyczyniać się do rozwoju choroby. 

W odrębnej linii badawczej koncentrujemy się na makropinocytozie, czyli jednej z najsłabiej poznanych dróg pobierania materiału przez komórkę. Proces ten ma jednak duże znaczenie dla komórek nowotworowych, ponieważ umożliwia im pozyskiwanie składników odżywczych. Odkryliśmy, że receptorowa kinaza tyrozynowa AXL, często nadeksprymowana w zaawansowanych i opornych na leczenie nowotworach, jest silnym induktorem makropinocytozy. 

Po aktywacji przez ligand GAS6 receptor AXL wywołuje rozległą przebudowę cytoszkieletu aktynowego, prowadzącą do powstawania dynamicznych fałdów błony komórkowej. Fałdy te wydłużają się i zamykają, tworząc makropinosomy - duże, nieregularne pęcherzyki zawierające płyn zewnątrzkomórkowy oraz związany z nim ładunek, taki jak składniki odżywcze, czynniki wzrostu i receptory błonowe. Następnie makropinosomy dojrzewają poprzez kolejne zdarzenia fuzji i podziału z przedziałami endosomalnymi, co umożliwia sortowanie, degradację lub recykling pobranego materiału. Na podstawie zidentyfikowanych białek oddziałujących z AXL charakteryzujemy obecnie efektory i regulatory pośredniczące w makropinocytozie. 

Znaczenie naukowe

Nasze badania dostarczają dowodów na to, że transport wewnątrzkomórkowy i cząsteczki go regulujące mogą stanowić realne cele terapeutyczne w onkologii spersonalizowanej. Syntetyczna letalność między ATP-azami VPS4A i VPS4B stanowi podstawę do opracowywania inhibitorów VPS4 jako potencjalnej terapii precyzyjnej dla nowotworów z niedoborem VPS4B. 

Równolegle nasze badania nad makropinocytozą zależną od AXL mogą pomóc w identyfikacji sposobów blokowania tego procesu w nowotworach przerzutowych i lekoopornych, w których dochodzi do nadekspresji AXL. Badania nad mutacjami składników ESCRT w rzadkich chorobach neurologicznych pozwalają natomiast lepiej zrozumieć, jak zaburzenia logistyki komórkowej przekładają się na patologię komórek i tkanek. 

Plany badawcze

Chcemy zrozumieć, w jaki sposób zmieniona ekspresja lub mutacje składników kompleksów ESCRT, obserwowane w nowotworach i niektórych chorobach rzadkich, modyfikują fizjologię komórek. Równolegle dążymy do wyjaśnienia mechanizmów oraz identyfikacji białek efektorowych, za pomocą których aktywowany receptor AXL napędza makropinocytozę i wspiera wzrost komórek nowotworowych. 

Współprace

Współpracujemy z partnerami z IIMCB oraz instytucjami zewnętrznymi w ramach konsorcjum projektu HERO, którego celem jest opracowanie nowej generacji immunoterapii przeciwnowotworowych opartych na mRNA. Prof. Marta Miączyńska koordynuje również obszar badań nad zaawansowanymi modelami chorób rzadkich w projekcie RACE-PRIME, ukierunkowanym na rozwój innowacyjnych strategii terapeutycznych dla chorób, w których obecne możliwości leczenia pozostają niewystarczające. 

Komentarz

W latach 2024-2025 kontynuowaliśmy badania nad zasadami logistyki komórkowej, czyli nad tym, w jaki sposób komórki pobierają i transportują różne substancje wewnątrz swojego wnętrza oraz jakie sygnały inicjują te procesy. Naszym celem było zrozumienie, jak te reguły transportu zmieniają się w chorobie, na przykład w komórkach nowotworowych o zwiększonych wymaganiach metabolicznych lub w komórkach niosących mutacje powodujące rzadkie choroby genetyczne. Uważamy, że wyjaśnienie tych mechanizmów może w przyszłości pomóc w opracowaniu nowych strategii terapeutycznych. - prof. Marta Miączyńska 

„Badamy zmiany zachodzące w procesach sygnalizacji i transportu w komórkach nowotworowych, ponieważ takie zmiany mogą warunkować podatność komórek nowotworowych na określone terapie.” – mówi prof. Marta Miączyńska

Makrofagi pochodzące ze szpiku kostnego myszy, hodowane in vitro. Jądra komórkowe zaznaczono na niebiesko, endosomy na zielono, jąderka na purpurowo, a aktynę na szaro. Zdjęcie: Patrycja Daszczuk. 



Obraz z transmisyjnego mikroskopu elektronowego przedstawiający organelle błonowe - endosom wielopęcherzykowy zawierający pęcherzyki wewnętrzne oraz mitochondria - w komórce HEK293.
Zdjęcie: Ewelina Szymańska, Matylda Macias, Aleksandra Szybińska.