W Laboratorium Metabolizmu Białek badamy proteostazę, czyli skoordynowaną kontrolę syntezy, fałdowania i degradacji białek. Jest to jeden z podstawowych procesów utrzymujących prawidłowe funkcjonowanie komórek, tkanek i całych organizmów. 

Nasze badania koncentrują się na systemie ubikwityna–proteasom – jednym z najważniejszych mechanizmów odpowiedzialnych za kontrolę jakości białek w komórce. Staramy się zrozumieć, jak komórki i organizmy utrzymują równowagę białkową w warunkach stresu, starzenia i chorób oraz w jaki sposób zaburzenia tych mechanizmów prowadzą do patologii. W badaniach wykorzystujemy organizm modelowy Caenorhabditis elegans, ludzkie linie komórkowe oraz zintegrowane podejścia biochemiczne, genetyczne, mikroskopowe, omiczne i bioinformatyczne. 

Podsumowanie badań

Nasze badania koncentrują się na mechanizmach, dzięki którym komórki utrzymują integralność proteomu w zmiennych i wymagających warunkach. Proteostazę traktujemy nie jako zbiór odrębnych szlaków, lecz jako dynamiczną sieć procesów, które wspólnie decydują o jakości, ilości i funkcjonalności białek. 

Szczególnie interesuje nas rola systemu ubikwityna–proteasom w rozpoznawaniu i degradacji białek oraz mechanizmy, dzięki którym sygnały degradacyjne, czyli degrony, kierują określone białka do usunięcia. 

W latach 2024–2025 nasze prace przyczyniły się do zdefiniowania proteostazy jako skoordynowanego systemu łączącego organelle, komórki i tkanki. Pokazaliśmy, że komórki nie tylko reagują na stres, ale także mogą się do niego  przygotowywać, reorganizując struktury takie jak jąderko oraz uruchamiając zewnątrzkomórkowe mechanizmy komunikacji. 

Nasze badania obejmują także molekularne podstawy rzadkich chorób wynikających z zaburzeń kontroli jakości białek. Szczególną uwagę poświęcamy regulacji zależnej od ubikwityny oraz receptorom substratów ligaz E3 typu cullin–RING.

Kluczowe obszary badań

Jąderko jako centrum odpowiedzi na stres 

Badamy jąderko – wyspecjalizowaną strukturę wewnątrz jądra komórkowego – jako dynamiczny regulator proteostazy. Interesuje nas, w jaki sposób stres proteotoksyczny prowadzi do odwracalnej przebudowy jąderka w strukturę, która czasowo przedkłada kontrolę jakości białek nad biogenezę rybosomów. Taka reorganizacja może ułatwiać komórkom odbudowę równowagi po stresie i stanowić potencjalny cel nowych strategii terapeutycznych. 

Rzadkie choroby proteostazy 

Analizujemy molekularne podstawy chorób rzadkich spowodowanych defektami kontroli jakości białek. Szczególnie interesuje nas, jak zaburzone rozpoznawanie substratów przez układy zależne od ubikwityny wpływa na proteostazę tkanek i prowadzi do fenotypów chorobowych. 

Proteostaza w stanach adaptacyjnych 

Badamy, jak proteostaza jest utrzymywana podczas przewlekłego lub powtarzającego się stresu. Jednym z naszych modeli są stany adaptacyjne indukowane zimnem, przypominające hibernację, w których wzrost i biosynteza zostają czasowo ograniczone, a komórki reorganizują szlaki utrzymania proteomu. 

Oś lipidowo-proteasomalna w stresie i starzeniu 

Wykorzystując C. elegans i systemy komórek ludzkich, analizujemy, jak metabolizm lipidów oraz sygnalizacja międzytkankowa modulują proteostazę w warunkach przewlekłego stresu i starzenia. Chcemy zrozumieć, jak przebudowa metaboliczna wspiera długoterminową stabilność proteomu.

Wpływ naukowy

Kontrola neuroendokrynna proteostazy 

Odkryliśmy neuroendokrynny mechanizm, który łączy sygnały ze środowiska i otoczenia społecznego z regulacją proteostazy na poziomie całego organizmu. Mechanizm ten kontroluje powstawanie egzofer – zewnątrzkomórkowych pęcherzyków uczestniczących w usuwaniu lub przekazywaniu wybranych składników komórkowych. Pokazaliśmy także, że sama bliskość potencjalnego patogenu może modulować produkcję egzofer jeszcze przed infekcją. Ujawnia to prewencyjną, zależną od środowiska warstwę regulacji proteostazy. 

Proteostaza w reprodukcji i stresie 

Wykazaliśmy, że interakcje białek HSP70 i CHIP są niezbędne do utrzymania integralności linii płciowej w warunkach stresu cieplnego. Mechanizm ten zapobiega nadmiernej degradacji białek istotnych dla reprodukcji i ujawnia ochronną warstwę regulacji zależnej od ubikwityny. 

Zasoby obliczeniowe dla społeczności naukowej 

Stworzyliśmy DEGRONOPEDIA, otwartą platformę do identyfikacji i predykcji degronów. Narzędzie to umożliwia analizę sygnałów degradacyjnych w białkach i wspiera badania nad mechanizmami, które decydują o czasie, miejscu i selektywności degradacji białek. 

Metaboliczna modulacja proteostazy 

Zidentyfikowaliśmy nieoczekiwane powiązania między szlakami detoksykacji a aktywnością systemu ubikwityna-proteasom. Pokazaliśmy, że małe cząsteczki, takie jak przeciwnowotworowy lek floksurydyna, mogą modulować proteostazę niezależnie od klasycznych sygnałów związanych z linią płciową. 

Znaczenie społeczne i edukacyjne 

Gra edukacyjna 

Ważnym elementem działalności naszego laboratorium jest DEGRADATOR, gra edukacyjna opracowana przez Natalię Szulc i prof. dr. hab. Wojciecha Pokrzywę. Gra w przystępny sposób pokazuje, jak działa system ubikwityna–proteasom, w jaki sposób komórki usuwają wybrane białka oraz jak tę wiedzę można wykorzystać w strategiach terapeutycznych opartych na celowanej degradacji białek przez związki PROTAC. 

Projekt został uruchomiony w 2024 roku i obejmuje nie tylko samą grę, lecz także zestaw materiałów edukacyjnych: quizy, Wielką Encyklopedię Degradacji Białek, komiks oraz scenariusze lekcji przygotowane we współpracy z BioCentrum Edukacji Naukowej. Wszystkie materiały są dostępne w języku polskim i angielskim. DEGRADATOR został także włączony do platformy LabXchange rozwijanej przez Harvard University, co zwiększa jego dostępność dla międzynarodowej społeczności edukacyjnej. 

W 2024 roku DEGRADATOR zajął 3. miejsce w kategorii w pełni rozwiniętych gier podczas 12. Międzynarodowego Konkursu Gier Edukacyjnych organizowanego na Aarhus University w Danii. 

Inicjatywa LumiRare 

Czerpiąc inspirację z prowadzonych w laboratorium badań nad rzadkimi chorobami,  w 2024 roku prof. dr hab. Wojciech Pokrzywa założył firmę LumiRare. Firma przekłada wiedzę naukową na dostosowane do indywidualnych potrzeb raporty dla rodzin dotkniętych rzadkimi wariantami genetycznymi, pomagając im lepiej zrozumieć mechanizmy chorób, określić możliwe kierunki badań naukowych oraz nawiązać kontakt z odpowiednimi ekspertami i laboratoriami. 

Plany badawcze

W kolejnych latach będziemy badać, jak proteostaza reorganizuje się w warunkach przewlekłego i adaptacyjnego stresu. Szczególny nacisk położymy na jąderko jako przestrzenny regulator kontroli jakości białek oraz na jego interakcje z systemem ubikwityna-proteasom, w tym z immunoproteasomem. 

Będziemy również analizować, jak przebudowa metaboliczna, w tym ograniczenie biosyntezy lipidów, przywraca funkcję proteasomu w warunkach stresu. Zamierzamy także sprawdzić, jak proteostaza jest utrzymywana w stanach adaptacyjnych indukowanych zimnem, przypominających hibernację. 

Równolegle będziemy definiować, w jaki sposób dysfunkcja ligaz ubikwityny typu cullin-RING przekształca proteostazę w chorobach człowieka. Ten kierunek ma szczególne znaczenie dla zrozumienia mechanizmów molekularnych chorób rzadkich, neurodegeneracyjnych i nowotworowych związanych z zaburzoną kontrolą jakości białek. 

Misja laboratorium

Naszym celem jest odkrywanie mechanizmów molekularnych, które pozwalają komórkom i organizmom utrzymać stabilność proteomu w warunkach stresu, starzenia i choroby. Chcemy zrozumieć, jak systemy degradacji białek, organelle komórkowe i sygnalizacja międzytkankowa współpracują w ochronie proteostazy oraz jak tę wiedzę można wykorzystać do rozwoju nowych strategii terapeutycznych. 

Współpraca międzynarodowa

W ramach współpracy międzynarodowej dokonaliśmy m.in. odkryć dotyczących mechanizmów działania ligaz ubikwityny oraz odpowiedzi na stres komórkowy:

• Zidentyfikowaliśmy przełącznik między monomeryczną a dimeryczną formą ligazy CHIP, łączący proteostazę z regulacją metaboliczną i starzeniem (Molecular Cell, 2022).
• Opisaliśmy mechanizm współdziałania CHIP i UFD-2 w kontroli homeostazy metylacyjnej poprzez degradację enzymu AHCY-1 (EMBO Journal, 2022).
• Odkryliśmy, że białko opiekuńcze HSP70 reguluje aktywność ligazy CHIP, utrzymując proteostazę komórek rozrodczych pod wpływem stresu (Journal of Biological Chemistry, 2024).
• Opracowaliśmy model optogenetyczny OptIMMUS, umożliwiający badanie wpływu stresu mechanicznego na mięśnie, identyfikując nowe cele terapeutyczne (Nature Communications, 2024).
• Zidentyfikowaliśmy ewolucyjnie zachowany mechanizm oparty na ferrytynie, chroniący neurony przed uszkodzeniami wywołanymi hipotermią (Nature Communications, 2022).

Strona laboratorium

     pokrzywalab.com