Żelazo jest niezbędnym pierwiastkiem dla wielu procesów biologicznych, w tym transportu tlenu, syntezy DNA i oddychania komórkowego. Utrzymanie jego równowagi jest kluczowe, ponieważ zarówno niedobór, jak i nadmiar żelaza mogą prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych. W Laboratorium Homeostazy Żelaza badamy mechanizmy regulujące metabolizm tego pierwiastka w różnych tkankach i typach komórek, koncentrując się szczególnie na recyklingu żelaza z erytrocytów oraz ogólnoustrojowym wyczuwaniu jego poziomu w organizmie. Dzięki tym badaniom pogłębiamy wiedzę o fizjologii ssaków oraz patogenezie chorób związanych z zaburzeniami homeostazy żelaza. 

Podsumowanie badań

Jednym z głównych obszarów naszych badań jest recykling żelaza z czerwonych krwinek, czyli erytrocytów. Proces ten jest w dużej mierze kontrolowany przez makrofagi czerwonej miazgi śledziony, określane jako RPM (z ang. red pulp macrophages). Komórki te rozkładają starzejące się erytrocyty i uwalniają żelazo z powrotem do krwiobiegu. Chociaż recykling erytrocytów stanowi podstawowe źródło biodostępnego żelaza w organizmie, wiedza o biologii komórek RPM oraz mechanizmach regulujących efektywność obrotu żelaza pozostaje ograniczona. 

Nasze badania wykazały, że recykling żelaza ulega wyraźnemu upośledzeniu wraz z wiekiem. Pokazaliśmy, że związane ze starzeniem odkładanie się żelaza w makrofagach RPM prowadzi do ich dysfunkcji i obumierania, a zjawisko to można częściowo ograniczyć poprzez dietetyczną restrykcję żelaza u myszy. 

Drugim ważnym kierunkiem badań jest analiza funkcjonalnej i metabolicznej adaptacji makrofagów RPM w odpowiedzi na niedobór żelaza. Badamy, w jaki sposób komórki te zmieniają swoją aktywność fagocytarną i metabolizm, gdy dostępność żelaza w organizmie jest ograniczona. Pozwala to lepiej zrozumieć, jak organizm dostosowuje się do deficytu tego pierwiastka. 

Równolegle badamy rolę wyspecjalizowanych komórek śródbłonka zatokowego wątroby, czyli LSECs (z ang. liver sinusoidal endothelial cells) w utrzymywaniu homeostazy żelaza. Nasze badania wskazują, że LSECs są głównym typem komórek odpowiedzialnym za usuwanie wolnej hemoglobiny z krwiobiegu. Proces ten ma znaczenie zarówno dla fizjologicznego recyklingu żelaza, jak i dla detoksykacji hemoglobiny w warunkach hemolitycznych. 

Zidentyfikowaliśmy także wcześniej nieznane mechanizmy, dzięki którym komórki LSEC wykrywają nadmiar żelaza w organizmie, w tym podwyższony poziom hemoglobiny. W tym kontekście, opisaliśmy jak szlak sygnalizacyjny obejmujący czynnik transkrypcyjny ETS1 oraz kinazy p38/JNK MAPK reguluje ekspresję Bmp6 - ważnego białka pełniącego funkcję ogólnoustrojowego ‘sensora’ obciążenia żelazem.

Wpływ naukowy

• Wykazaliśmy, że upośledzenie recyklingu żelaza jest wczesną cechą starzenia. 
• Wyjaśniliśmy, w jaki sposób makrofagi śledzionowe dostosowują swoją aktywność fagocytarną i metabolizm do niedoboru żelaza w diecie. 
• Ujawniliśmy nieoczekiwaną rolę śródbłonka wątroby w usuwaniu wolnej hemoglobiny zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i hemolitycznych. 
• Odkryliśmy nowy szlak sygnalizacyjny zaangażowany w wykrywanie żelaza przez śródbłonek wątroby. 

Plany badawcze

• Zbadanie, w jaki sposób efektywność recyklingu żelaza wpływa na funkcje odpornościowe śledziony i szerzej - na homeostazę układu odpornościowego. 
• Ustalenie, czy zaburzony recykling żelaza może być czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju chorób człowieka. 
• Dalsza analiza zależności między metabolizmem makrofagów a recyklingiem żelaza z erytrocytów. 

Współprace 

Współpracujemy z badaczami zajmującymi się metabolizmem żelaza, immunologią, biologią nowotworów, chorobami zakaźnymi i fizjologią wątroby, a także z ekspertami w zakresie nowoczesnych technologii omicznych. Te współprace pomagają nam zrozumieć, jak różne typy komórek współdziałają w utrzymaniu równowagi żelaza i wspieraniu funkcji odpornościowych. Umożliwiają również przekładanie wyników uzyskanych w modelach mysich i systemach komórkowych na konteksty istotne dla człowieka, w tym badania z wykorzystaniem pierwotnych ludzkich komórek wątroby. 

Komentarz

W naszych badaniach kieruje nami świadomość, że długo utrzymywane założenia dotyczące biologii żelaza i funkcji makrofagów często opisują jedynie część rzeczywistości. Obserwując, jak poszczególne typy komórek, takie jak makrofagi śledzionowe i komórki śródbłonka wątroby, dostosowują swoje funkcje „oczyszczania”, sygnalizacji i metabolizmu do zmieniającej się dostępności żelaza, widzimy, że homeostaza żelaza nie jest stałym programem, lecz wysoce plastycznym procesem zależnym od typu komórki. Weryfikacja wcześniejszych koncepcji przez pryzmat przeprogramowania metabolicznego i kontekstu tkankowego ujawnia nowe poziomy organizacji, pokazując, jak precyzyjnie utrzymywana jest ogólnoustrojowa równowaga żelaza.  - Dr Katarzyna Mleczko-Sanecka 

Pierwotne mysie komórki LSECs pobierające fluorescencyjnie znakowaną hemoglobinę. Ilustracja: Aneta Jończy.