Nasze laboratorium bada, w jaki sposób komórki utrzymują prawidłowy stan swojego proteomu, czyli pełnego zestawu białek obecnych w komórce. Proces ten nazywany jest proteostazą. Szczególnie interesuje nas przestrzenna i czasowa regulacja mechanizmów usuwania białek w komórkach ssaczych, zwłaszcza przez układ ubikwityna-proteasom. 

Dążymy do zrozumienia, jak zaburzenia systemów kontroli jakości białek przyczyniają się do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona czy Huntingtona. Ponieważ niewydolność proteostazy może pojawiać się na długo przed wystąpieniem objawów klinicznych, badanie najwcześniejszych zmian komórkowych ma kluczowe znaczenie dla przyszłego projektowania strategii terapeutycznych. 

Podsumowanie badań

Komórkowy proteom jest niezwykle złożony. Składa się z tysięcy białek, które muszą zostać prawidłowo zsyntetyzowane, sfałdowane, przetransportowane do właściwego miejsca i usunięte, gdy są uszkodzone albo przestają być potrzebne. Ta równowaga jest utrzymywana przez skoordynowane systemy kontroli jakości białek, w tym układ ubikwityna-proteasom, autofagię oraz inne szlaki degradacji i naprawy białek. 

Laboratorium koncentruje się na mechanizmach odpowiedzialnych za usuwanie białek i na tym, jak są one regulowane w różnych przedziałach komórki. Szczególnie ważnym obszarem jest proteostaza jądrowa, czyli mechanizmy utrzymujące jakość białek w jądrze komórkowym, oraz jej powiązania z cytoplazmatycznymi szlakami degradacji. 

Jednym z centralnych pytań badawczych jest to, jak układ ubikwityna-proteasom funkcjonuje w jądrze komórkowym i jak komunikuje się z systemami kontroli jakości białek działającymi w cytoplazmie. Zaburzona komunikacja między tymi sieciami może przyczyniać się do gromadzenia toksycznych agregatów białkowych, które są charakterystyczne dla wielu chorób neurodegeneracyjnych. 

Aby badać te procesy, laboratorium wykorzystuje nowoczesne techniki biologii molekularnej, wysokoprzepustowe badania przesiewowe CRISPR/Cas9, ilościową spektrometrię mas, zaawansowaną mikroskopię fluorescencyjną oraz modele chorób neurodegeneracyjnych oparte na ludzkich neuronach różnicowanych z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. 

Ważnym elementem badań jest również białko VCP/p97, kluczowa unfoldaza zaangażowana w kontrolę jakości białek. Laboratorium analizuje, w jaki sposób mutacje powiązane z chorobami mogą wpływać na funkcję VCP i sprzyjać akumulacji białka tau w otępieniu czołowo-skroniowym.

Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste; reporter aktywności proteasomu w jądrze komórkowym, sygnał zielony, oraz aktyna, sygnał czerwony. 

Wpływ naukowy

• Identyfikacja mechanizmów regulujących proteostazę jądrową i ich powiązań z cytoplazmatycznymi szlakami kontrolującymi jakość białek. 
• Poznanie, jak zaburzenia szlaków usuwania białek przyczyniają się do patologii chorób neurodegeneracyjnych. 
• Opracowanie i zastosowanie ludzkich modeli neuronalnych do badania zaburzeń proteostazy związanych z chorobami. 
• Poszukiwanie nowych regulatorów, substratów i punktów komunikacji między jądrowymi oraz cytoplazmatycznymi systemami kontroli jakości białek. 

Plany badawcze

Naszym celem jest określenie, jak układ ubikwityna-proteasom działa w jądrze komórkowym oraz w jaki sposób jądrowa proteostaza jest zintegrowana z ogólną kontrolą jakości białek w komórce. Będziemy badać, jak zaburzenia tych systemów prowadzą do gromadzenia toksycznych agregatów białkowych, które są jedną z cech wielu chorób neurodegeneracyjnych. 

Wykorzystując badania przesiewowe CRISPR/Cas9 na skalę całego genomu oraz metody śledzenia endogennego transportu białek, chcemy zidentyfikować nowe regulatory degradacji białek, określić ich substraty i wyjaśnić mechanizmy komunikacji między jądrowymi oraz cytoplazmatycznymi szlakami degradacji. Równolegle badamy VCP, aby ustalić, jak mutacje powiązane z chorobą prowadzą do akumulacji tau w otępieniu czołowo-skroniowym. 

Ostatecznie chcemy wskazać nowe cele molekularne dla terapii, które mogłyby przywracać równowagę proteostazy w tkankach dotkniętych chorobą.

Współprace

Współpracujemy z prof. Andrew Woodem (Uniwersytet w Edynburgu) nad rozwojem nowego, specyficznego dla przedziałów komórkowych systemu ukierunkowanej degradacji białek. Aktywnie poszukujemy również interdyscyplinarnej współpracy łączącej badania nad molekularną proteostazą z neurobiologią translacyjną 

Komentarz

„Dążymy do wyjaśnienia przestrzennej i czasowej regulacji usuwania białek przez układ ubikwityna-proteasom, odkrycia nowych mechanizmów jądrowej kontroli jakości białek i jej koordynacji ze szlakami cytoplazmatycznymi oraz identyfikacji defektów proteostazy napędzających neurodegenerację” - mówi dr Lidia Wróbel, kierownik Laboratorium Proteostazy Komórkowej.

Odwiedź stronę internetową Laboratorium (w j. angielskim), aby dowiedzieć się więcej:

https://wrobel-lab.iimcb.gov.pl/