Proteom komórkowy i jego organizacja są niezwykle skomplikowane. Przeciętna komórka ludzka składa sie z około 10 000 różnych białek, których liczba kopii waha się od kilku molekuł do dziesiątek tysięcy. Aby utrzymać homeostazę, komórka musi starannie równoważyć swój proteom, kontrolując jakość, lokalizację i ilość białek. Utrzymanie zdrowego proteomu (proteostazy) wymaga, aby komórki koordynowały funkcje trzech powiązanych ze sobą procesów: syntezy białek i de novo fałdowania, kontroli jakości istniejących białek i makro kompleksów oraz degradacji białek.
W naszym laboratorium interesujemy się molekularnymi podstawami regulacji proteostazy, ze szczególnym naciskiem na szlaki usuwania białek i ich znaczenie w chorobach ludzkich. Utrzymanie komórkowej proteostazy wymaga czasowo i przestrzennie kontrolowanej degradacji białek regulacyjnych i tych nieprawidłowych. Degradacja białek jest głównie przeprowadzana przez system ubikwityna-proteasom (UPS) oraz szlak autofagii. Skupiamy się na zrozumieniu, jak system ubikwityna-proteasom jest regulowany w różnych przedziałach i regionach komórkowych. Szczególnie badamy jak system ubikwityna-proteasom jest modulowany w jądrze komórkowym i jak komunikuje sie on z mechanizmem degradacji białek zlokalizowanymi w cytozolu komórki. Interesują nas również mechanizmy regulujące transport białek zaangażownych w procesy degradacji białek pomiędzy jądrem a cytozolem, w tym głównej komórkowej unfoldazy białek VCP/p97.
Degradacja białek jest kluczowym mechanizmem adaptacji poziomów białek do zmian komórkowych lub środowiskowych. Efektywne usuwanie białek jest kluczowe, aby uniknąć akumulacji nieprawidłowo sfałdowanych, uszkodzonych i toksycznych białek, w tym białek posiadajacych mutacje lub niewłaściwie zlokalizowanych. Spadek efektywności szlaków usuwania białek jest głównym czynnikiem powodującym dysfunkcję komórek związanych z wiekiem, a akumulacja toksycznych białek jest związana z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym chorobami Huntingtona, Alzheimera i Parkinsona.
Aby badać komórkową proteostazę, stosujemy różnorodne metody molekularne i biochemiczne, w tym metody oparte na metodzie modyfikacji genomu CRISPR/Cas9 oraz spektrometrię mas. Wykorzystujemy nowoczesną mikroskopię fluorescencyjną i modele komórkowe chorób neurodegeneracyjnych, w tym kultury neuronów pochodzące od ludzkich komórek pluripotentnych (iPSC) oraz organoidy.
Dążymy do poszerzenia naszego zrozumienia sieci proteostazy w kontekście tkanek normalnych i chorobowych. Mamy nadzieję, że nasze wyniki dostarczą wglądu w patogenezę i ułatwią opracowanie nowych podejść terapeutycznych mających na celu przywrócenie komórkowej proteostazy.
