Wirusy to zadziwiająco proste organizmy – niektóre składają się zaledwie z genomu RNA opakowanego razem z wirusowymi białkami. Mimo tej prostoty, w toku ewolucji rozwinęły one wyrafinowane strategie przejmowania kontroli nad komórkami gospodarza. Po wniknięciu do odpowiedniej komórki wirus przejmuje komórkowe maszyny produkujące białka i wykorzystuje je do budowy własnych białek wirusowych. Jednocześnie hamuje produkcję białek komórkowych, by uniemożliwić komórce uruchomienie mechanizmów obronnych. Badanie sposobów, w jakie wirusy manipulują zasobami i mechanizmami komórki, pozwala nam zidentyfikować słabe punkty w cyklu ich replikacji. W przyszłości ta wiedza może przełożyć się na opracowanie skuteczniejszych metod leczenia.
Podsumowanie badań
W naszym laboratorium koncentrujemy się na dwóch głównych obszarach:
- Jak wirusy RNA przejmują kontrolę nad syntezą białek w komórce?
Wirusy stosują różne mechanizmy, by zapewnić sobie skuteczne tłumaczenie (czyli odczytanie) swojego RNA przez rybosomy gospodarza. Jedną z często stosowanych strategii jest wykorzystanie tzw. wewnętrznych miejsc inicjacji translacji (IRES, z ang. internal ribosome entry sites). Te sekwencje potrafią bezpośrednio rekrutować rybosomy do RNA wirusa, z pominięciem standardowego, zależnego od czapeczki (cap) mechanizmu inicjacji. Jednak IRES-y wymagają do działania obecności specyficznych białek wiążących RNA, zwanych ITAF-ami (IRES trans-acting factors). ITAF-y pomagają IRES-om osiągnąć aktywną strukturę przestrzenną. Ponieważ ITAF-y są niezbędne dla translacji wirusowej, ale nie dla komórkowej, mogą stanowić idealny cel dla leków przeciwwirusowych. Naszym celem jest identyfikacja i scharakteryzowanie czynników zaangażowanych w translację zależną od IRES-ów w pikornawirusach – szerokiej grupie wirusów RNA, do której należy wiele patogenów ludzkich. Równolegle badamy też, jak zmienia się komórkowa translacja podczas infekcji pikornawirusami.
- Jaki jest związek między replikacją wirusa a czynnikami degradującymi RNA w komórce?
Infekcja wirusowa to nieustanny wyścig zbrojeń pomiędzy wirusem a komórką gospodarza. Wirusy opracowują nowe strategie wykorzystania szlaków komórkowych, a komórki odpowiadają rozwinięciem nowych mechanizmów obronnych. Kluczowym elementem obrony komórki jest cytoplazmatyczna maszyneria degradacji RNA, która stanowi pierwszą linię ochrony przed wirusami RNA. W odpowiedzi na to wirusy RNA wykształciły różne metody wyłączania tych mechanizmów. Przykładowo flawiwirusy zawierają specjalną strukturę RNA, która unieczynnia i wiąże egzonukleazę Xrn1 (działającą od końca 5′ do 3′). Inne wirusy RNA stosują podobne mechanizmy hamujące degradację RNA w cytoplazmie – ale koronawirusy mogą być wyjątkiem. Wyniki przeglądów CRISPR na skalę genomową oraz testów z użyciem małych cząsteczek dały zaskakujące wyniki: niektóre czynniki degradujące RNA w cytoplazmie działają pro-wirusowo, czyli wspierają replikację wirusa. Chcemy zrozumieć, skąd bierze się ten paradoks. Czy czynniki degradujące RNA usuwają cząsteczki, które w przeciwnym razie wywołałyby odpowiedź przeciwwirusową, tym samym pozwalając wirusowi pozostać niewykrytym? A może bezpośrednio wpływają na ekspresję genów wirusowych lub komórkowych? Posługujemy się zaawansowanymi metodami, by odpowiedzieć na te pytania.
Znaczenie naukowe
Nasze badania koncentrują się na czynnikach komórkowych, które wirusy RNA wykorzystują do skutecznej replikacji. Identyfikując te kluczowe interakcje, chcemy dostarczyć wiedzy potrzebnej do tworzenia nowych terapii przeciwwirusowych.
Cele na przyszłość
Naszym celem jest zrozumienie, jak wirusy RNA koordynują produkcję, przetwarzanie i regulację swoich białek wewnątrz komórki gospodarza – szczególnie w warunkach braku klasycznej kontroli transkrypcyjnej. Równolegle badamy zależności między wirusami RNA a mechanizmami degradacji RNA w komórce.
